單純性皰疹主要是由單純皰疹病毒感染引起，單純皰疹病毒主要通過密切接觸傳染，包括直接接觸、間接接觸。單純皰疹患者皮膚上的皰疹皮損中含有比較多的單純皰疹病毒，如果與皮膚有小的破損、裂隙的人群接觸，可能發生傳染。單純皰疹的初次感染多數發生在兒童期，一般是通過與其他人密切接觸傳染，比如皮膚接觸，包括親吻、公用餐具等。

兒童感染單純皰疹病毒之後，皰疹病毒在局部引起炎症損傷，形成局部水皰。在痊癒之後病毒可以潛伏在體內神經節中，長期逃避機體免疫系統的監視。當免疫力下降，比如感冒或勞累時，皰疹病毒又重新活化，再次引起皰疹，即複發性單純皰疹。有一種特殊的單純皰疹主要是長在生殖器部位，即生殖器皰疹，可以通過性行為傳染，是由病毒感染所引起的一種性傳播疾病。