間充質軟骨肉瘤的病因與發病機理目前尚未明確，現代醫學理論認為，間充質軟骨肉瘤的發生與基因突變密切相關。人體受到物理、化學或者生物的某些影響發生基因突變，並在此基礎上發展成為間充質軟骨肉瘤。對於繼發性間充質軟骨肉瘤，多認為由良性腫瘤受到輻射發生惡變而產生。因此，對於良性軟骨瘤或者骨軟骨瘤患者，建議避免接觸輻射嚴重的場所。