先天性心臟病的病因尚不明確，可能有關的原因包括遺傳因素、環境因素、藥物、疾病因素等四個方面。
　　遺傳因素：以21三體綜合徵為例，該病約50％患者伴有先天性心臟病。單純房間隔缺損、室間隔缺損、動脈導管未閉、法樂氏四聯症大部分呈多基因遺傳規律，兄弟姐妹同時患病、父母與子女同時患病的情況頗不少見，而且其疾病性質甚為近似。
　　環境因素：指妊娠前和妊娠中孕婦所處的環境，包括化學因素和物理因素。化學因素主要是孕婦長期接觸有害的化學制品，包括苯、二氧化硫等有害氣體和汞、鎘等重金屬等。物理因素主要為放射線，妊娠早期受到放射性物質如X射線、同位素等過量照射容易造成胎兒心血管畸形。
　　藥物因素：孕婦在妊娠早期接觸致畸藥物，如鋰、苯妥英鈉或類固醇等，都可導致胎兒患病率增高。也有報道孕早期服用阿斯匹林、四環素類藥、避孕藥、應用擬交感神經藥和苯異丙胺藥、飲酒、吸食大麻導致該病。
　　疾病因素：孕婦患有糖尿病而未經治療和控制病情者，可致胎兒先天性心室間隔缺損的危險性大幅增高。婦女在懷孕最初3個月，如遭到病毒感染，如患感冒、感染風疹病毒，胎兒易發生該病。
　　由於上述原因都是導致孩子先天性心臟病的高危因素，因此母親在孕期應儘量避免。