由於雙胎妊娠唐氏篩查的檢出率較低，而且假陽性率較高，目前並不推薦單獨使用血清學指標進行雙胎妊娠的唐氏篩查。雙胎的唐氏篩查推薦早孕期多項指標及多種篩查手段的聯合應用，以提高檢出率。早孕期的超聲篩查在孕11-13周+6進行，檢查染色體疾病的相關軟指標，如胎兒頸項透明層厚度，鼻骨及靜脈導管等，儘可能發現嚴重的胎兒畸形，如無腦兒、單心室、胎兒嚴重水腫。雙胎妊娠在有經驗的產前診斷機構可以進行無創DNA檢測，根據文獻報道，雙胎的無創DNA檢測對21-三體綜合徵的檢出率目前可以達到90%以上，假陽性率極低，其篩查效能明顯高於傳統篩查方法。