沒有感染過乙肝病毒的人也可能得肝癌，肝癌的病因和發病機制尚未完全明確，雖然在我國肝癌患者中，約90%有乙型肝炎病毒感染的背景，由乙肝病毒感染引起慢性肝炎，之後形成肝硬化，最後導致肝癌是最主要的發病機制。但也有些肝癌患者並沒有乙肝病毒感染，其發病原因可能與以下幾方面有關：
1、長期大量飲酒導致酒精性肝病，在此基礎上的肝纖維化及肝硬化過程都有可能引發肝癌。長期進食黴變食物或含亞硝胺的食物，食物缺乏微量元素，即飲用藻類毒素汙染的水，都與肝癌發生有密切關係。
2、毒物與寄生蟲、亞硝胺類、氮芥類、有機氯農藥等化學物質，是可疑的致肝癌物質，血吸蟲及華支睪吸蟲感染均可導致肝癌。
3、遺傳因素，肝癌的家族聚集現象及與遺傳易感性有關，應與家族飲食習慣及生活環境有關，不同種族人群肝癌的發病率不同。