在臨床上膽管癌的發病原因目前還不是很清楚，有研究發現大概有20%-50%的膽管癌病人會伴有膽管的結石，所以認為結石的慢性刺激可能是導致膽管癌發生的致癌因素。還有的人發現患有慢性潰瘍性結腸炎、肝臟華支睪吸蟲病感染的病人，比較容易發生膽管癌。在另外的一些研究中，有人認為原發性硬化性膽管炎和膽管癌的發生有一定關係。
還有一部分先天性膽總管囊腫的病人，在其囊腫及其周圍膽管內癌變的機會比較高。如果做囊腫腸道內引流手術，在殘留的囊腫內繼發癌症的發生率會明顯增高。