一期梅毒通常發生在人體感染梅毒螺旋體後2-4周時間，典型的表現是外生殖器或者肛周出現硬下疳以及硬化性的淋巴結炎，一般沒有全身的症狀。硬下疳好發於男性或女性的外生殖器部位，典型的皮損是小片的紅斑，迅速的變成小丘疹、硬結，然後表面發生壞死，形成直徑1-2cm的圓形或橢圓形的無痛性潰瘍，邊界清晰，邊緣水腫隆起，基底呈肉紅色，觸之有軟骨樣的硬度。表面可能有少許漿液性的分泌物，含有大量的螺旋體，有很強的傳染性。通常是單發，少數也可以多發。硬化性的淋巴結炎表現為單側腹股溝淋巴結質地較硬，表面沒有紅腫、破潰，同樣也沒有痛、癢等症狀，可能需要幾個月才能逐漸消退。