掌蹠角化病的治療目標為減少角質層增厚，潤滑皮膚，預防皸裂，避免外傷，減少壓力和摩擦。常使用維甲酸和角質鬆解藥治療，嚴重時需要手術治療。
一、藥物治療
1、阿維A酯：口服阿維A酯，促進表皮細胞增生，減輕角化性損害，停藥易造成疾病反覆。
2、維生素A和維生素E：維生素A可維持上皮結構的完整與功能的健全，防止皮膚黏膜乾燥角質化。
3、角質鬆解藥：可用水楊痠軟膏、尿素軟膏等治療。
4、維A酸乳膏：減輕角化性損害。
5、胡蘿b素：其可抑制角質細胞增生，需要持續服用六週才可明顯改善症狀。需注意的是，在停藥後仍要注意自身情況，其易出現不同程度的復發表現。
二、手術治療
如果患者病情嚴重，喪失活動能力，可考慮皮膚移植。可切除角化過度增生病變組織，移植皮片修復，但臨床上很少採用。