結節性紅斑病因尚不明確，與感染、藥物、自身免疫病、惡性腫瘤等因素有關。結節性紅斑常好發於免疫力低下者、妊娠婦女、自身免疫病患者等人群。此外，妊娠、疲勞、有家族史等都能誘發結節性紅斑。
一、主要病因
1、感染：感染是結節性紅斑最主要的致病因素，主要是溶血性鏈球菌和結核桿菌。
2、藥物：常見的是青黴素、磺胺藥、溴化物、碘化物、碸類藥物、水楊酸鹽、避孕藥、雌激素類化合物等。
3、自身免疫病：結節性多動脈炎、風溼性關節炎、系統性紅斑狼瘡、類肉瘤病、潰瘍性結腸炎、侷限性腸炎或其他炎性腸病、急性女陰潰瘍、白塞(Behcet)綜合徵等患者都可伴發本病。結節性紅斑有人認為可能是機體對某些病原微生物抗原的一種遲發性過敏反應，但也有人認為是一種免疫複合物反應。患處血管有免疫球蛋白及補體沉積，血液中可有免疫複合物。
4、惡性腫瘤：淋巴瘤、白血病等惡性腫瘤患者患有結節性紅斑發病率升高。
二、誘發因素
1、妊娠：妊娠婦女體內雌激素變化可能誘發結節性紅斑。
2、疲勞：長期勞累導致免疫力下降以抵禦病原體入侵易誘發結節性紅斑。
3、有家族史：對於有免疫性疾病家族史者可能有誘發結節性紅斑。
4、性別因素：本病常見於中青年女性，某些患者發病或復發和月經週期、妊娠及口服避孕藥有關，可能與雌孕激素水平變化亦有一定關係。