亞急性運動神經元病的病因可能和免疫功能障礙、金屬中毒、營養障礙等原因有關。好發於免疫功能低下者、有淋巴瘤和骨髓瘤病史者。
1、免疫功能障礙：大多數學者認為與免疫功能障礙有關，猜想神經元和腫瘤細胞可能有共同的抗原決定簇，腫瘤細胞作為始動抗原導致機體產生高特異性的抗體，與亞急性運動神經元病相關的高度特異性抗體主要為抗HU抗體，抗HU抗體在補體參與下不僅抑制腫瘤細胞的生長，也導致宿主神經系統的損傷。宿主神經系統神經元被破壞時釋放的抗原進一步刺激神經系統中的B細胞導致鞘內抗體的合成，引起更強烈並且廣泛的免疫應答反應。
2、病毒機會性感染：另一學說認為，發病原因可能為腫瘤患者應用免疫抑制劑後造成的病毒機會性感染，病變上酷似“脊髓灰質炎”，但目前尚未分離出病毒。
3、金屬中毒：運動神經元病可能與某些金屬中毒或某些元素缺乏有關。鋁的逆行性軸索流動可引起前角細胞中毒，導致疾病的發生。一些患者經常接觸鋁，並發現患者血漿和腦脊液中的鋁含量增高。
4、營養障礙：有些運動神經元病患者的血漿中，維生素B1含量減少。一些患者在胃切除後發生運動神經元病，提示營養障礙可能與發病有關。