大多數情況下胰頭癌出現疼痛都偏晚期，胰腺後方是腹膜或神經叢，疼痛主要來源於腫瘤壓迫腹膜後神經叢。胰腺癌早期疼痛不典型，多為隱痛、脹痛，容易被診斷為胃、十二指腸疾病，隨著病灶進展，胰腺癌引起的疼痛逐漸加重。患者疼痛同時多數可出現皮膚、眼白髮黃，以及腰背部疼痛。

晚期胰腺癌疼痛劇烈，患者常難以忍受，進食後加重，特別夜間更加明顯。一般出現明顯疼痛的胰腺癌，85%患者不能進行手術切除，或者已經進入相對晚期狀況。因此，反覆出現上腹部疼痛需要及時就醫，通過彩超、CT、磁共振進行篩查，避免出現明顯疼痛後再就診，錯過胰頭癌最佳治療時間。