系統性紅斑狼瘡因為有多系統損害的疾病。皮疹最常見是蝶形紅斑和盤狀紅斑，需要和發疹性的疾病去鑑別，比如風溼科的皮肌炎、多肌炎，還可以首發或者作為突出的表現會有關節炎、關節痛的表現，這些的時候就與類風溼關節炎、乾燥綜合徵等去區別。

還有病人首發會出現血小板減少，要注意原發血小板減少還是繼發的血小板減少。出現尿蛋白的時候要注意原發腎小球腎炎還是繼發腎小球腎炎。神經系統又和神經系統相應的疾病表現鑑別診斷。紅斑狼瘡患者90%以上抗核抗體陽性，並有特異抗體，比如雙鏈DNA抗體、抗史密斯抗體等多種自身抗體。