膽管癌發病機制目前尚不明確，但存在部分患者有高危因素，包括膽道結石、先天性膽道囊性擴張症、華支睪吸蟲感染患者，主要由於進食生鮮食物所致。但也存在部分其他因素，包括病毒性肝炎、膽管上皮瘤樣病變、乳頭樣良性病變患者，均可能出現膽管癌。

此外，其他較罕見疾病患者如HIV病毒感染、環境及職業毒素暴露，均可能會導致膽管癌發生，IgG4相關性膽管炎及原發性硬化性膽管炎，也有可能會導致膽管癌發生。由於膽管癌患者早期沒有臨床症狀，因此若患者考慮自身有危險因素存在，建議儘早到相關醫院進行檢查與診斷。