膽管細胞癌發生機制並非十分明確，主要和膽管反覆發生炎症有關，如膽管結石，形成膽道感染，引起膽系增生、周圍纖維組織增生，可出現癌變。另外，寄生蟲或經常服用致癌物質均可導致癌變，但具體機制尚未研究明確。

膽道系統是從末梢膽道逐漸匯流成肝總管，肝總管再和膽囊管匯合之後形成膽總管，膽管細胞癌指末梢膽管到肝門匯合處出現異型增生。膽管細胞癌主要和膽道慢性炎症有關，如在檢查中發現或感到稍有不適，發現患有膽管炎，則需及時就診，減少發生癌變的可能。