AD目前病因尚未充分闡明,治療方法主要是通過藥物作用於不同的神經遞質系統,增強中樞神經系統的高級活動,減輕疾病過程中出現的各種症狀,延緩痴呆的進一步發展。

一、膽鹼能藥物

1、多奈哌齊:為選擇性非競爭性可逆的第二代AchE抑制劑,屬於苄基哌啶類化合物,選擇性很強,在腦組織內作用最敏感的區域是皮質和海馬迴,因此可極大地減輕膽鹼能缺乏導致的學習功能缺陷,還能增加整個腦血流量;減輕澱粉樣蛋白的神經毒性作用;減輕自由基導致的神經變性。

給藥後3h~5h達最大血藥濃度,半衰期為70h~80h,初始劑量5mg・d-1,最大劑量10mg・d-1。其經肝臟代謝,不良反應多於給藥時出現,維持治療階段較少見,主要有噁心、嘔吐、腹瀉,對於嚴重哮喘、心臟傳導阻滯、心動過緩者應慎重。短期臨床試驗結果顯示,該藥可改善認知功能和總體功能,無嚴重不良反應。

2、利斯的明:商品名為艾斯能,是非競爭性氨基甲酸類膽鹼酯酶抑制劑,也是丁酰膽鹼酯酶抑制劑。給藥後0.5h~2h達最大血藥濃度,T1/2為2h,但在腦組織內對膽鹼酯酶的抑制作用可達9h。能選擇性的抑制大腦皮質和海馬的AchE,對於皮質小腦通路和紋狀體通路的影響較小,可避免抑制呼吸中樞和產生錐體外系症狀。

該藥不依賴肝細胞色素P450酶系代謝,極少發生藥物互相作用,未見肝臟毒性報道。艾斯能不僅可改善輕中度AD患者的臨床表現,而且對晚期重症AD療效更顯著。開始劑量為4mg・d-1,間隔≥2w逐漸加量至12mg・d-1。常見不良反應為胃腸道症狀及昏睡、疲勞等。

3、加蘭他敏:為第二代可逆性競爭性AchE抑制劑,又是菸鹼受體調節劑,具有雙重作用。其選擇性高,對神經元中的AchE抑制活性是血漿中丁酰膽鹼酯酶活性的50倍。可顯著改善AD患者的認知功能,維持日常生活能力和行為。口服後血藥達峰時間為2h,T1/2為5h~6h。口服劑量30mg~60mg・d-1・Tid,吸收快、耐受性好。未見肝臟毒性,主要不良反應為噁心、心動過速、失眠等。

4、石杉鹼甲(HuperzineA):是我國科技人員從中草藥千層塔中分離得到的石杉鹼類生物鹼,是一種高效可逆性的競爭性AchE抑制劑。易通過血腦屏障,可明顯提高額葉、顳葉、海馬等腦區的Ach含量,有效時間長,其作用強度僅次於多奈哌齊,重複使用並不增加AchE的耐受性。

石杉鹼甲具有多靶點作用,能減少穀氨酸誘發的神經細胞死亡;具有明顯的保護神經細胞對抗β?澱粉樣肽產生的氧化應激反應;能夠對抗過氧化氫、蛋白激酶C抑制劑等誘導的神經細胞凋亡作用等。可顯著改善AD患者認知功能、行為和心境障礙、日常生活能力和總體功能。常用劑量為0.4mg・d-1・Bid・Po,常見不良反應有口乾、嗜睡、胃腸道反應、視力模糊等,一般減量或停藥後可緩解或消失。目前該藥已成為國內研發最成功和最有前途的治療AD的藥物。

二、美金剛:

是穀氨酸受體低中毒親和力的非競爭性拮抗劑,2002年在歐洲開始用於AD的臨床治療,2003年11美國FDA月批准其臨床使用。美金剛具有保護神經細胞免遭過量興奮性氨基酸的毒性作用,不僅對輕度AD有效,並且能顯著改善重度痴呆的臨床症狀,在和AchE抑制劑合用時,可顯著增加療效。具有很好的耐受性。

三、抗氧化劑:

氧化自由基被認為參與AD腦細胞死亡過程。自由基引起Αβ沉積,與神經膜產生反應,導致細胞內氧化過程,造成自由基釋放。神經膜的損傷可能是AD的病理變化的重要原因,在腦中減少自由基生成的藥物和保護神經元免受自由基影響的藥物有可能減慢病變的過程,因此,抗氧化劑可能有治療AD的作用。

1、司來吉蘭:為選擇性、不可逆性單胺氧化酶B抑制劑,可減少腦內兒茶酚胺降解,抑制神經細胞變性,減少線粒體自由基,具有神經保護作用。長期服用可防止和延緩神經細胞變性。有效劑量10mg・d-1。主要不良反應為體位性低血壓。

2、維生素E:具有抗氧化作用,可降低脂質過氧化,提高海馬細胞對缺血的耐受;大劑量口服,可抑制和清除海馬CA1區Αβ的沉積,產生延緩衰老的作用。

3、褪黑素:為內源性抗氧化激素,能促進體內多種抗氧化酶的活性,直接清除自由基或協同抑制自由基的產生;同時還能干預APP的加工,減少Αβ的形成,抑制Αβ的集聚,減少Αβ的沉積,使其易於被機體吸收或降解,從而抑制Αβ的神經毒性作用。

4、銀杏提取物:提取物中的有效成分有銀杏黃酮苷、萜內酯、銀杏酸等,目前研究最多的為Egb761。具有抗氧化作用,能清除自由基保護血管內皮細胞。可擴張腦血管,增加腦血流量,降低血液粘稠度,防止血栓形成,宜用於混合性痴呆(AD和血管性痴呆)。

四、免疫治療

分為主動免疫治療和被動免疫治療,通過延緩和清除腦組織中Αβ的集聚,改善AD的臨床症狀。

五、腦細胞代謝激活劑

AD的發生與衰老引起的生理、生化改變密切相關,腦細胞代謝激活劑能促進大腦皮層細胞的氧、糖、核酸、脂質、蛋白質代謝,提高腺苷酸激酶活性和氮奧ATP/ADP的比值,並能擴張腦血管,改善腦的血液循環,增強患者的反應性、興奮性和記憶力,對AD的認知障礙及部分精神症狀有不同程度的改善。此類藥物包括吡拉西坦(piracetam吡拉西坦膠囊)、茴拉西坦(aniracetam阿尼西坦,茴拉西坦膠囊)、奈非西坦等。