肺表面活性物質的替代治療，是新生兒呼吸窘迫綜合徵的常規治療手段。早期給藥是治療成敗的關鍵，其方法是經過氣管插管緩慢注入肺內，多數需要給藥2-3次，只要患兒出現間歇性呼吸困難、呻吟、吸氣性三凹徵，就可以及早給藥，並非等待胸片出現典型改變。

近幾年提倡使用無創呼吸支持治療RDS，機械通氣這一呼吸支持形式可以挽救患兒生命，但是治療策略應該儘可能地使用無創呼吸支持、氣道正壓通氣，儘量避免使用機械通氣，對嚴重的RDS或無創呼吸支持治療失敗的患兒才採用機械通氣。

為了使新生兒呼吸窘迫綜合徵患兒獲得最佳預後，另外還必須給予良好支持治療，包括保暖、維持正常體溫，適當液體療法，良好營養支持和處理動脈導管開放以及循環支持，維持適當組織灌注。護理上包括保暖、氣道管理，還有肺表面活性物質治療時的管理和輸液管道的護理。