膽鹼能性蕁麻疹的治療，首選第二代的抗組胺藥物，包括氯雷他定、左西替利嗪、依巴斯汀等這類藥物。對於其它的蕁麻疹，在治療上也首選第二代抗組胺藥物。第二代抗組胺藥物相對於第一代抗組胺藥物，如撲爾敏等，通過中樞的血-腦屏障概率會降低，因此對中樞神經系統的抑制作用比第一代抗組胺藥物要弱，可能不會出現嗜睡等不良反應。

有的患者在使用第二代抗組胺藥物進行控制時，可能不能有效控制蕁麻疹，在服用藥物時發作。這時可以考慮聯合用藥或藥物加量，如果還是不能有效控制，還可以與酮替芬聯合用藥進行控制。膽鹼能性蕁麻疹，通常是在運動後或情緒緊張、激動時發作。有的患者平時不會發作，但是運動後可以發作，可以考慮在不得不運動時服用藥物進行控制，如果平時狀態比較好，疾病不發作時可以不進行治療，不服用藥物。