小兒病毒相關吞噬血細胞綜合徵多由於病毒感染所致，最常見為EB病毒感染，其他病原菌也可導致。另外，黑熱病等寄生蟲病和人畜共患病也可合併本病。
一、主要病因
1、病毒感染：最常見，主要見於皰疹病毒中的EB病毒感染，其他皰疹病毒，如鉅細胞病毒、人皰疹病毒、艾滋病病毒、流感病毒、風疹病毒、高致病性禽流感病毒H5N1等，主要靠病原學診斷。
2、其他病原菌：如結核桿菌、布氏桿菌、支原體、真菌等均可導致本病的發生。
3、繼發於其他疾病：黑熱病等寄生蟲病和人畜共患病也可合併本病。
二、誘發因素
1、居住環境和個人衛生差：衛生條件差會增加病毒和細菌感染的風險。
2、免疫力低下：免疫力低下時抗病和抗感染的能力差，容易誘發本病。