硬皮病的病因雖然不明確，但一般認為與遺傳易感性和環境因素有關係。遺傳易感性主要與HLA-DR1相關性比較明顯。環境因素已經確定一些化學物質，如接觸聚氯乙烯，有機溶劑環氧樹脂等，都可以誘發硬皮病樣改變和內臟的纖維化。與煤礦、金礦與硅石塵埃接觸發病率升高。雌激素在本病的發病中可能也存在著一定的關聯，廣泛的免疫異常也是病因之一。