由於二尖瓣結構包括瓣葉、瓣環、腱索、乳頭肌等四部分，其中任何一個或多個部分發生結構異常或功能失調均可導致二尖瓣關閉不全。故二尖瓣關閉不全的發生與瓣葉-瓣環、腱索-乳頭肌、心肌部位的病變有關。本病好發於有感染性心內膜炎史、外傷史患者、中老年女性、有嚴重的心肌病患者，藥物、年齡、心臟瓣膜手術等因素均可誘發。
一、主要病因
1、瓣葉受損：風溼性損害最為常見，佔二尖瓣關閉不全的1/3，慢性炎症及纖維化使瓣膜僵硬、縮短、變形以及腱索粘連、融合縮短。
2、瓣環擴大：任何病因引起左心室增大均可造成二尖瓣環擴大而導致二尖瓣關閉不全，或者也會有二尖瓣環退行性變和瓣環鈣化。
3、腱索受損：這是引起二尖瓣關閉不全的重要原因，先天性異常、自發性斷裂或繼發於感染性心內膜炎、風溼熱的腱索斷裂均可導致二尖瓣關閉不全。
4、乳頭肌受損：乳頭肌缺血短暫，可出現短暫的二尖瓣關閉不全；如急性心肌梗死發生乳頭肌壞死，則產生永久性二尖瓣關閉不全。
二、誘發因素
1、藥物：長期應用廣譜抗生素、糖尿病、大量應用免疫抑制劑以及接受大量激素治療等。導致機體免疫力低下，造成微生物病原菌機會性感染瓣膜。
2、年齡：老年人可發生二尖瓣環退行性變和瓣環鈣化，導致瓣環擴大引起關閉不全。
3、心臟瓣膜手術：曾做過心臟瓣膜手術的患者，採用的人工瓣可發生瓣周漏，使得瓣葉-瓣環破損。