副腫瘤性天皰瘡的發病機制尚不明確，認為其發病與自身免疫和交叉反應有關，體內產生多種自身抗原的抗體發生交叉反應可加劇皮膚和黏膜的損害。
1、交叉反應：腫瘤誘導產生針對上皮蛋白的體液免疫，腫瘤可異常表達橋粒蛋白或類橋粒蛋白，針對腫瘤抗原的自身抗體與橋粒蛋白成分發生交叉反應，交叉反應導致細胞膜損失，從而使細胞內的斑素暴露，引發機體對該蛋白的免疫反應而致病。
2、免疫反應：腫瘤激發了細胞免疫引起界面性皮炎，表皮與真皮間界面改變，從而表現為扁平苔蘚樣變，這一過程可使基膜的某些隱秘分子被T細胞識別遞呈，引起B細胞釋放抗體，進一步又造成針對所有PNP抗原的免疫反應。