流感病毒引起大流行的主要原因是甲型流感病毒容易形成新的亞型，甲型流感病毒除感染人外，還可引起禽、豬等多種動物感染，易發生變異。甲型流感主要是血凝素和神經氨酸酶的變異，流感病毒發生變異的形式主要是抗原漂移和抗原轉換兩種形式。抗原漂移是由於基因組發生突變導致抗原發生小幅度的變異，不產生新的亞型，屬於亞型類的變異，且出現頻率較高，有累及效應，當達到一定程度後引起中小型的流感流行。而抗原轉換是由於編碼基因變異幅度大，往往產生強的致病株。人體原免疫力對便於產生的新亞型可完全或部分無效，可引起大流行，不過發生抗原轉換的頻率較低，發生十分緩慢。病毒抗原變異發生很快，導致人類無法獲得對流感病毒的持久免疫力，同時也為疫苗的研製帶來困難。