琥乙紅黴素不長期應用一般副作用不大。常見的副作用可以引起肝臟毒性，刺激胃腸道出現噁心嘔吐，腹瀉，也可能出現過敏症狀，劑量大的可能導致聽力下降，也可以引起急性胰腺炎。如果與其她藥物合用可能加重副作用。長期服用的可能增加華法林的副作用導致出血。增加心臟毒性引發心律失常，增加地高辛的毒性作用，也會使氨茶鹼的毒性增加。