系統性紅斑狼瘡確切發病機制目前尚不明確，所以臨床上難以做到完全預防。現有研究表明，系統性紅斑狼瘡是一種遺傳易感性的多因素疾病，一些患者可能是由於感染、環境、情緒等因素，誘導發病。長期日曬、藥物也可以誘發狼瘡，例如常用的青黴素，還有一些避孕類藥物。
系統性紅斑狼瘡患者的一級親屬，患病率較其他人群有增高趨勢，應當提高警惕。