視神經脊髓炎大體上可稱為一種免疫性疾病，是由免疫介導的中樞神經系統脫髓鞘疾病，主要為免疫性的損害。鑑別診斷主要是有一些免疫損害相關的疾病進行鑑別，最常見的就是與多發性硬化相鑑別。視神經脊髓炎與多發性硬化有很多重要的鑑別點，具體如下：

1、視神經脊髓炎亞洲人多發，比如日本多發。多發性硬化往往西方人比較多發；

2、視神經脊髓炎患者，水通道蛋白-4抗體大多是陽性。而多發性硬化的患者水通道蛋白-4抗體大多都是陰性；

3、顱腦核磁共振檢查發現視神經脊髓炎的病灶大多是位於中腦導水管第四腦室、第三腦室周圍，即水通道蛋白-4廣泛分佈的區域。而多發性硬化的患者，病灶多位於皮層下的白質，側腦室旁的白質；

4、其中很重要的表現就是視神經脊髓炎的脊髓核磁共振檢查提示，視神經脊髓炎的異常病灶通常≥3個脊髓節段，而多發性硬化患者通常＜2個椎體節段；

5、視神經脊髓炎還需要與急性播散性腦脊髓炎、亞急性壞死性脊髓病、脊髓亞急性聯合變性、以及脊髓腫瘤、脊髓血管性疾病相鑑別。

鑑別主要仍需進行影像學的檢查，此外還需與水通道蛋白-4是否陽性進行鑑別。