慢性阻塞性肺疾病，因為其可以引起支氣管哮喘、支氣管擴張或心力衰竭等合併症出現，所以在鑑別上較困難。單純的慢性阻塞性肺疾病，需要與這些疾病相鑑別。
支氣管哮喘，大部分患者是年輕時容易發作，並且是由於接觸到過敏原，出現哮鳴音的現象，聽到像哨子一樣的聲音。支氣管擴張患者會有支氣管擴張的既往病史，會出現咳嗽、咳痰的加重，CT檢查可以明確症狀。心力衰竭，它有一個明顯的特徵，就是患者在夜間不能平臥入睡，並且夜間氣喘加重，給予利尿劑的處理，患者症狀可明顯好轉。此外，慢性阻塞性肺疾病還需與肺結核相鑑別。
呼吸系統症狀的疾病都可以使患者咳嗽、咳痰加重，甚至出現氣喘，在某種程度上增加了慢阻肺疾病和這些疾病的鑑別困難，但是可以根據患者症狀、體徵及檢查，合併在一起鑑別診斷。