鎖骨下動脈堵塞大多數與全身周圍血管閉塞的病因相同，即動脈硬化導致。年齡大了之後患者因抽菸、喝酒或有高脂血症、糖尿病等高危因素，使脂質更易沉積在動脈壁上，導致鎖骨下區域日積月累形成嚴重的狹窄，甚至再嚴重是閉塞，這是比較常見的原因。

有其他原因，比如大動脈炎，如有一些患者是女性，而且相對年輕，在20歲左右出現鎖骨下動堵塞，這時考慮可能是大動脈炎。其他比較少見的是炎性病變，類似於風溼免疫科範疇的炎性病變，但這種炎性病變大多數通過內科治療干預即可。還有比如在動脈狹窄嚴重的基礎上形成急性血栓，血栓突然把鎖骨下動脈堵住，這種情況應及時把血栓取出或置管溶栓，將其溶掉，這時血管能夠再恢復通暢。