潰瘍性結腸炎多發部位為左半結腸，約90%的患者累及直乙結腸，範圍各有不同，大部分病變從直乙結腸向降結腸、橫結腸及升結腸發展，與好發部位在右半結腸的克羅恩病、腸結核很好鑑別。但並不絕對，如全結腸型潰瘍性結腸炎或累及右半結腸的潰瘍性結腸炎，有可能在回盲部，即右半結腸出現病灶。

部分潰瘍性結腸炎會出現倒灌性迴腸炎，即在末端迴腸出現病灶。一些遠端結腸炎，即累及直乙結腸的潰瘍性結腸炎會合並倒灌性迴腸炎，會造成病灶跳躍，難以和克羅恩病鑑別，但是大部分潰瘍性結腸炎的潰瘍多發部位在左半結腸。