十二指腸瘻可以由多種病因引起，最常見的病因是醫源性損傷，其次是創傷、腹部外科手術和胰腺炎，不同的疾病造成十二指腸瘻的病因也不相同。本病好發於接受過胃大部或全胃切除術、十二指腸惡性腫瘤、腹部外傷等人群，無特定的誘發因素。
1、十二指腸內瘻：
（1）醫源性損傷：醫源性損傷引起的十二指腸內瘻一般存在於十二指腸與膽總管之間，多見於膽道手術中使用硬質膽道探條探查膽總管下端所致，因解剖上膽總管下端較狹小，探查時用力過大穿破膽總管和十二指腸壁，形成膽總管十二指腸乳頭旁瘻。
（2）結石：十二指腸內瘻常發生於十二指腸與膽道系統間，大多數是被膽石穿破的結果，90%以上的膽囊十二指腸瘻，膽總管十二指腸瘻，膽囊十二指腸結腸瘻，均來自慢性膽囊炎，膽石症，內瘻多在膽、胰、十二指腸匯合區，與膽道胰腺疾病有著更多關係，膽囊炎、膽石症的反覆發作導致膽囊或膽管與其周圍某一器官之間的粘連是後來形成內瘻的基礎，在粘連的基礎上，膽囊內的結石壓迫膽囊壁引起膽囊壁缺血、壞死、穿孔並與另一器官相通形成內瘻。
（3）消化性潰瘍：十二指腸的慢性穿透性潰瘍，常因慢性炎症向鄰近臟器穿孔而形成內瘻，如潰瘍位於十二指腸的前壁或側壁者可穿入膽囊，形成膽囊十二指腸瘻，而潰瘍位於十二指腸後壁者穿入膽總管，引起膽總管十二指腸瘻，十二指腸潰瘍亦可向下穿入結腸引起十二指腸結腸瘻，或膽囊十二指腸結腸瘻，也有報道穿透性幽門旁潰瘍所形成的胃十二指腸瘻，肝門部動脈瘤與十二指腸降部緊密粘連向十二指腸內破潰而導致大出血的報道，亦是一種特殊的十二指腸內瘻，因抑酸藥物對十二指腸潰瘍的早期治療作用，由十二指腸潰瘍引起的十二指腸內瘻目前臨床上已十分少見。
（4）惡性腫瘤：惡性腫瘤引起的十二指腸內瘻亦稱為惡性十二指腸內瘻，主要是十二指腸癌浸潤結腸肝曲或橫結腸，或結腸肝區癌腫向十二指腸的第3，4段浸潤穿孔所致。
（5）炎性疾病：因慢性炎症向鄰近臟器浸潤穿孔可形成內瘻，炎性疾病包括十二指腸憩室炎、Crohn病、潰瘍性結腸炎、放射性腸炎及腸道特異性感染，如腹腔結核等均可引起十二指腸結腸瘻或膽囊十二指腸結腸瘻。
2、十二指腸外瘻：
（1）外傷：由於十二指腸位於中上腹部，也常是刀刺傷的好發部位，而且極易合併其他臟器的損傷，如胰腺外傷和腸外傷。如在剖腹探查術中不能及時發現或處理不滿意均可導致十二指腸外瘻的發生。
（2）手術：
（1）胃大部或全胃切除術：因潰瘍病或胃癌而行胃大部切除和全胃切除的患者，由於病變範圍較廣和胃癌根治的需要，常需對十二指腸殘端周圍進行較廣泛的剝離，殘端易發生缺血壞死，從而發生術後十二指腸殘端瘻。有時十二指腸遠端存在著不同程度的梗阻，即使局部處理滿意，也不能阻止瘻的發生。
（2）膽道手術：引起十二指腸外瘻最常見的膽道手術有膽囊切除術和膽總管切開探查術。在反覆發作的膽囊炎患者，膽囊與周圍臟器特別是十二指腸的粘連較重，在手術剝離時較易損傷十二指腸，如未能及時發現或發現後處理不妥也會導致十二指腸外瘻。
（3）胰腺炎：重症胰腺炎與胰腺假性囊腫：由於胰腺位於十二指腸環內，十二指腸的第4段(升部)又與胰腺中段緊密相鄰，急性出血壞死性胰腺炎時往往會影響十二指腸的血供，外滲出的胰液也會消化十二指腸周圍組織，從而引起十二指腸外瘻。胰腺假性囊腫的切開手術有時也可能合併十二指腸外瘻。