自發性腹膜炎常見的致病菌為革蘭氏陰性桿菌，腹水的細菌培養結果大多數為大腸埃希菌，因此抗菌藥的選擇以針對革蘭氏陰性菌為主的抗生素，同時兼顧革蘭氏陽性菌，並注意保護肝腎功能，確保腹水中的血藥濃度。

一般首選第三代頭孢菌素，如頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢曲松，此類藥物敏感性高，對多種β-內酰胺酶穩定，且肝毒性、腎毒性小，因此成為首選。如果選用革蘭氏陰性菌抗生素治療48-72小時臨床症狀仍未得到緩解，則考慮可能合併革蘭氏陽性菌感染，需加用對革蘭氏陽性菌敏感的抗生素，如萬古黴素、替考拉寧，抗生素的平均使用療程為10-14天。